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 自1986年第一个治疗性抗体进入临床以来
，治疗性抗体药物单抗、双抗、ADC获得了迅速的生长
，到目前为止
，FDA共批准了近百个治疗性抗体药物
，其中涉及免疫系统与肿瘤治疗的抗体类药物就占到了68%
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。

 

在抗体实验和生产中
，高浓度制剂是许多医药企业所追求的目标
。HCPF通常指卵白浓度高于50mg/ml的制剂
。高浓度制剂不但可以为患者提供更好的灵活性
，降低患者注射的痛苦
，还能够降低本钱并节省医疗资源
。

目前在单抗制剂的产品中
，2015年后FDA批准的高浓度制剂产品是2015年以前批准总数的三倍
，由此可见高浓度制剂的趋势
。本文重点聊一聊TFF工艺在高浓度抗体开发中的挑战和注意事项
。

尽管高浓度制剂的优势很明显
，可是由于高浓度抗体制剂的分子间结构越发庞大
，更易爆发自缔合（Self- association）和聚集（Aggregation）
。

为了抵达皮下给药所需的高卵白浓度
，经�
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。从操作的维度来看
，高卵白浓度会导致高粘度
，这可能会导致超滤浓缩历程中的压力增加
。同时
，也会导致超滤浓缩历程通量会逐渐下降至很低的水平
，从而导致处理时间较长
。

高浓度制剂浓缩历程中会带来物料和TFF系统的几个变革：

1、浓度和粘度的升高
    浓度升高
，一定带来粘度的增加
，物料的流动性会变差
。较高的卵白浓度保存较高的聚集危害
，因为组分分子距离越接近
，分子间相互作用越强
，自缔合(self-association)的概率就越高
。

2、体积排阻
    体积排阻主要是由于在膜的上游高浓度的卵白占据了较大的体积
，导致其他溶质的空间减少
，尤其关于概略积的分子
，会导致部分溶质分子在膜的上下游的浓度爆发了差别
。在膜上下游的渗透浓度爆发改变
，渗透压力会增大
。

3、道南效应
带电产品被超滤膜截留
，带电基团的保存使得膜对差别离子的截留率差别
。当溶液中保存多种离子时
，差别离子的电荷巨细和离子半径会影响它们通过膜的比例
。离子的电荷数越大、半径越小
，其通过膜的比例就越低
，从而导致溶液浓度和pH的变革
。

 

4、压力变革
超滤历程中陪同着浓缩的连续
，卵白浓度升高
，尤其在浓缩后期
，高粘度的物料导致系统阻力上升
，压降变大
。特别是在膜包的流道中
，压力降更为明显
。最后体现为
，膜包的进口压力快速上升
，凌驾最大的进口压力限制
，导致浓缩进行不下去
。

我们可以通过以下几个方面改良来控制工艺：
1、选择合适的缓冲体系
。
缓冲液的种类、pH值和浓度会影响卵白质外貌电荷漫衍、类型和数量
，并进一步通过影响静电相互作用从而影响卵白质的构象和胶体稳定性
。为了实现目标配方身分
，可以对DF缓冲液或超滤稀释缓冲液进行调解
，以解决辅料浓度偏移
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，可以通过在UF办法期间使用高离子强度的缓冲液来降低所视察到的道南效应
。

2、选择合适的膜包筛网
差别品牌的平板膜包都有多种筛网可供选择
。高浓高粘的卵白制剂可以选择悬空式湍流筛网
。其优化的筛网结构能够减少压力损失
，减缓进口压力过高的现象
；同时有效爆发湍流
，提高透过效果
，减缓高浓度下比较容易爆发的浓差极化
，提高通量
。

3、选择中空纤维柱
相比平板膜包
，中空纤维柱是高浓度抗体制剂制备的一种极佳的过滤质料
，因为纤维内腔泛起非湍流的流体动力学
，能获得显著更低的压力降
。通过0.5和1.0mm内径纤维进行单抗的浓缩
，我们发明
，两者保存性能差别
，1.0mm内径纤维可获得更低的压力降和更高的通量
，从而缩弊端理时间
。

4、接纳单向流超滤（SPTFF）技术
SPTFF技术是切向流过滤技术的一种运用
，区别于通例TFF的循环运行
，SPTFF中
，料液单次通过超滤膜
，没有循环的历程
。

 

同时SPTFF技术接纳了很是低的流速
，提高转化率从而抵达卵白的目标浓度
。SPTFF技术也简化了超滤系统配置和简化了操作
。由于比较低的进口流速
，泵、罐、管路等配置降低
，更小的系统循环体积和滞留体积
，提高了可抵达的最终浓度
，并提升了产品收率
；进口流速减小
，高浓度下也不会造成高进口压力报警
。

SPTFF技术中
，物料只经过一次泵
，减少了剪切力
，在高浓度条件下
，减轻了对卵白质量的影响
，大大提高了卵白的稳定性
，减少了多聚体的爆发
。更为便当的是
，使用现有的膜包和夹具就能实现SPTFF
。

近年来
，高浓度抗体制剂因其治疗潜力与易于对患者给药而备受关注
。然而
，这些产品的开发一直在制造、稳定性、剖析和治理层面保存挑战
。只有通过稳健的制造工艺与配方开发才华解决这些挑战
，最终才华实现可商业化的高浓度抗体产品
。